Biotech stock: How to learn basics?

 March 8, 2021

Introduction

It is my learning style to document what I do. I like to invest on biotech stocks, and see if I can learn some basics of health and medicine. I also invest on those plunged stocks and keep learning. But it is better for me to read more in Chinese. 

One article a time

I like to read the following article and then figure out what to do next. 

Here is the article. 

I will spend 10 to 20 minutes to put together a study note. 

一个曾经被忽视的生物学现象——生物分子凝聚体(biomolecular condensates)，当下正引起药物开发领域的强烈关注。2020年末至2021年初，多家致力于生物分子凝聚体药物开发的初创公司闪亮登场，而且包括辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、礼来（Eli Lilly and Company）、艾伯维（AbbVie）等在内的一些全球性药企也通过投资和合作参与其中。

日前，国际权威期刊《自然》子刊Nature Biotechnology在线发表文章对这些从事生物分子凝聚体药物开发的初创生物技术公司做了介绍，其中也提到了一家来自中国的生物医药新锐——奕拓医药。那么，生物分子凝聚体到底为何物？这一领域为何受到空前的关注？针对生物分子凝聚体的药物研发有哪些机遇和挑战？本文将介绍这一领域的药物开发现状，并特别邀请该领域资深科学家——奕拓医药联合创始人兼首席执行官、2020年药明康德生命化学研究奖获得者朱继东博士做独家点评。

多家初创公司闪亮登场

2020年11月，Nereid Therapeutics宣布正式启航并完成5000万美元的A轮融资。该公司由Apple Tree Partners孵化，致力于生物分子凝聚体的创新药物开发，其创始人是生物分子凝聚体领域知名科学家普林斯顿大学的Cliff Brangwynne教授。同月，Transition Bio也进入人们的视野，同样聚焦生物分子凝聚体研究。

2020年12月，另一家致力于生物分子凝聚体的公司Faze Medicines宣布完成A轮8100万美元融资，由知名风投机构Third Rock Ventures和诺华风险投资基金（Novartis Venture Fund）共同领投，礼来、艾伯维风险投资（AbbVie Ventures）等多家机构也参与其中。

2021年1月，成立于2018年的Dewpoint Therapeutics宣布与辉瑞达成一项总额有望高达2.39亿美元的研究合作，基于其生物分子凝聚体技术平台开发针对强直性肌营养不良症1型（DM1）的潜在疗法。此前该公司基于其专有平台先后与拜耳（Bayer）签署了高达1亿美元的协议，开发心血管疾病相关治疗药物；与默沙东（MSD）签署了高达3.05亿美元的协议，开发HIV新疗法。该公司曾入选2019“生物技术猛公司”榜单，并于2020年获得7700万美元的B轮融资。

在这样一个新技术、新发现蓬勃喷涌的时代，生物分子凝聚体这一概念以及它在药物开发领域的应用潜力显然受到了空前的关注。Nature Biotechnology文章指出，这一领域的支持者们认为，生物分子凝聚体领域有望改写药物开发的规则。

朱继东博士点评1：如何看待当前生物分子凝聚体药物开发领域的发展和关注度？

生物分子的“相”分离现象改变了人们对生物大分子功能调节机制的认知，这是从一个新的视角来理解生命过程中生物大分子行使功能的时空动态调节。越来越多的研究发现，生物分子凝聚体不仅在各种正常生理过程中扮演重要作用，其异常变化也与人类疾病密切相关。这种异常变化可能根源于基因水平、转录水平、或蛋白水平的变化，影响蛋白凝聚体的正常组装和功能，进而引发相关疾病的发生和发展。这为药物开发提供了新的方向。

最近兴起的几家生物医药公司都是围绕如何纠正这种生物分子凝聚体的异常改变进行药物开发。这一领域的快速发展是基于宏观（临床水平）和微观（分子水平）的交叠印证和理解。一方面，在神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化（ALS），存在关键病理蛋白的异常相分离。研究这些蛋白如何发生异常相分离，有望为神经退行性疾病提供新的治疗策略和手段。另一方面，许多传统认为的“不可靶向”的蛋白通过液-液相分离行使功能，它们在人类疾病中发挥着重要作用，例如与肿瘤密切相关的转录因子MYC和YAP等。因此，对这些靶点的凝聚体及功能的认知，将为开发药物调控这些“不可靶向”的靶点开启新的方向。

刚刚起步的“神秘”领域

生物分子凝聚体，在药物开发领域，还是一个略显神秘的新领域。那么，它究竟是什么？

在细胞中，除了大家熟知的线粒体、内质网等具有细胞膜的细胞器以外，还存在着多种没有细胞膜的细胞器，这些无膜细胞器通过液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）形成，它们在细胞内广泛存在，可以将蛋白质、RNA和其他大分子聚集在一起，并隔离无关的分子，加速化学反应的发生。这些无膜的细胞器也被称为生物分子凝聚体。

随着研究的深入，科学家们发现，生物分子凝聚体在许多生理过程中扮演着重要角色，驱动多种重要的生物学功能。它们一旦发生异常，将会导致多种疾病的出现。而LLPS是近年来生命科学领域突破性的发展方向。研究表明，LLPS与人类多种重大疾病的病理过程密切相关，包括肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性疾病等。

从近期全球性大药企和一些初创公司的进展来看，生物分子凝聚体已被更多人所认可，有望成为未来开发更好药物的基础。实际上，科学界很早就知道生物分子凝聚体，但之前并未进行充分研究，由于它们是无膜细胞器，难以用传统的药物发现方法。

Nature Biotechnology文章指出，对于药物开发而言，想要成功控制这些瞬态结构，或改变凝聚体组成来获得治疗效果并不容易，研究者们还需要更详细地了解这些凝聚体的形成方式。这可能是成药的一大挑战。正如多位行业专家所言，这一领域还刚刚起步，还有诸多科学问题需要解决。

朱继东博士点评2：生物分子凝聚体的药物开发与传统药物开发的差别是什么？如何理解成药挑战？

生物分子凝聚体的药物开发还处在早期阶段，目前全球少数几家聚焦这一领域的公司都还处在“摸着石头过河”的阶段，在这个探索过程中既有机遇，也存在巨大挑战。生物分子凝聚体领域的药物开发不同于传统药物开发方式：

第一，药物改变蛋白的组织形态而不是单一蛋白的功能，这一差别意味着，我们不能用简单的酶学或传统的体外生化体系来评价化合物活性，而可能更多依赖生物物理体系或细胞水平的模型。

第二，由于许多生物分子凝聚体的形成是由蛋白的无序结构域介导(intrinsically disordered regions, IDRs)，这类蛋白结构域难以获得蛋白晶体结构，因此难以和传统药物开发一样获得蛋白与化合物的共晶结构，无从获取化合物结合蛋白的精确分子作用信息。这对化合物的结构优化、研究构效关系都提出了很大挑战。因此，这类药物的开发需综合化学生物学、生物物理、计算机辅助药物设计等手段。

第三，和传统药物开发相比，生物分子凝聚体药物针对的是分子间的弱相互作用，这对于药物设计既有利也有弊：利在于化合物与靶点蛋白的亲和力也许不需要很强就能破坏蛋白凝聚体的状态，不用像激酶抑制剂那样，需要达到一定阈值才能竞争体内ATP，抑制细胞活性。因此，对于生物分子凝聚体药物的活性要求也许并不用很高。但弊在于，针对弱相互作用抑制剂的选择性和特异性会是很大的挑战，对于这类化合物的脱靶可能性，需要非常缜密和系统的研究。

总体来说，任何一个新兴领域的药物开发，都会面临很多预期的和未知的挑战，但我相信，随着基础研究的深入和药物开发经验积累，生物分子凝聚体药物开发会迎来“拨云见日”的时刻。

多样化的研发方向

Nature Biotechnology文章总结指出，目前从事生物分子凝聚体药物开发的初创企业主要在两种方向上探索。

一种方法是以物理学为中心，应用液滴微流体学、统计热力学和软凝聚态物理学等概念，确定物质状态的变化如何推动液状集合体的形成。例如Nereid公司借助专有的显微镜和计算机视觉技术术，来追踪细胞内生物分子凝聚体的形成和动态。据悉，该公司的技术平台能够在活体哺乳动物细胞中实现对“相”分离的精确测量和控制，并基于此发现能够用于神经退行性疾病，纤维化疾病和癌症领域新疗法开发的新靶点。类似的，Transition Bio公司正在通过微流控技术生成大型数据集，利用人工智能算法进行分析，以探究分子如何在细胞内进行“相“空间移动。

另一种方法则立足于生命科学，例如Dewpoint公司和Faze公司的研究策略，均与他们在细胞生物学、生物化学或神经遗传学等领域的专长有关。Dewpoint公司通过其专有平台使用高通量方法，筛选出可调节特定疾病中生物分子凝聚体的化合物。调节方法包括溶解或形成凝聚体、调节凝聚体的组成、使凝聚体更稳定以及选择性地将药物递送到凝聚体中。

Faze公司则通过在分子水平剖析与疾病相关的凝聚体，并深入研究各成分间的相互关系及调控作用。目前该公司两个重点研究领域为ALS和DM1。据悉，在ALS患者中，存在被称为应激颗粒（stress granule）的生物分子凝聚体，其中的蛋白发生突变时会使蛋白变得“粘稠”，应激颗粒难以分解，为蛋白的聚集营造更有利的环境。这会促进TDP-43纤维聚集体的形成，这是ALS发病的标志。Faze公司正在通过靶向关键蛋白恢复应激颗粒的正常功能来治疗疾病。

在中国，奕拓医药自成立以来，已自主开发了动态液-液相分离技术平台，针对传统认为“不可靶向”靶点，致力于在肿瘤领域开发转录因子和磷酸酶的LLPS小分子药物。

公司联合创始人朱继东博士及团队在蛋白液-液相分离领域已深耕多年。他们发现了非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病（如努南综合症和豹皮综合症）中的基因突变能够导致SHP2蛋白的异常液-液相分离，并提出通过小分子药物靶向蛋白液-液相分离来调节蛋白功能的药物研发新策略。该研究成果于2020年10月发表于《细胞》杂志，后被Cancer Discovery专刊报道。奕拓医药还邀请了液-液相分离领域的资深专家——清华大学生命科学学院李丕龙研究员作为公司的科学顾问。李丕龙研究员曾师从德克萨斯大学西南医学中心Mike Rosen教授（Faze公司联合创始人之一），并在液-液相分离领域发表了多个重要研究成果，其中包括2012年在《自然》杂志发表了体外系统研究相变领域的重要文章。

为何要开拓这一充满挑战的领域呢？朱继东博士表示：一方面，从疾病领域来说，LLPS领域早期基础研究中更多关注神经退行性疾病，但近期越来越多研究已证明，LLPS在肿瘤细胞的异常增殖和免疫逃逸中发挥重要的作用。另一方面，转录因子是传统认为的“不可靶向”药物靶点，尽管许多转录因子是被验证的抗肿瘤靶点，但局限于现有技术手段难以开发这些靶点的小分子抑制剂。而LLPS为这些靶点的小分子抑制剂开发开辟了新的方向。

此外，肿瘤治疗领域存在巨大未满足的临床需求，转录因子LLPS抑制剂在克服肿瘤耐药、联合用药、肿瘤免疫等领域有着广阔前景。而且肿瘤的转化医学相对成熟，对于LLPS这一新兴药物开发领域而言，更容易实现从实验室到临床的概念验证。

“我们已经开展了在转录因子LLPS在肿瘤发展的机制研究，并取得多个早期研究成果，这是支持和推动公司开发LLPS药物的能力和经验基础。尽管相关研究尚处于早期阶段，但我们希望通过加强自身科研实力和推动基础科研转化，以开发全球“first-in-class”的抗肿瘤LLPS小分子药物。目前我们数个项目已进入先导化合物优化阶段。”朱继东博士说。

Nature Biotechnology文章指出，除了以上提到的公司，目前还有其它一些公司或研究机构也在致力于生物分子凝聚体的相关研究，探索这一领域的更多可能性。无论从哪一方向探索，生物分子凝聚体领域蕴藏的巨大药物发现机会已获得越来越多人的认可。早前Cliff Brangwynne教授曾表示：“生物分子凝聚体作为一个全新领域，在学术方面已有几百个不同的实验室正从事相关研究，每个月有上百篇相关论文发表，呈现出非常丰富的多样性。相信在商业角度，生物分子凝聚体相关企业也将会呈现出同样的多样性。”

朱继东博士点评3：全球生物分子凝聚体药物开发的趋势和未来展望？

新药开发的原动力是生命领域基础研究的突破，这一点在精准靶向治疗、免疫治疗及基因治疗药物研发领域都已得到验证。同样的，LLPS领域的药物开发也将依赖于对生物分子凝聚体的内在分子机制、外在动态调节以及疾病中异常变化等基础研究密切相关。相信随着科学界对LLPS领域更深入的理解，针对LLPS的药物研发会进入更为实质性的阶段，从平台技术升华出具有临床价值的药物开发项目。

展望未来，我相信LLPS领域的药物开发具有广阔的发展空间，预期未来将会应用于众多人类重大疾病。目前全球聚焦这一新兴领域的生物医药公司还屈指可数，且几家公司聚焦的疾病领域和靶点各有不同，多家全球性大药企也开始通过合作进行布局。奕拓作为一家聚焦LLPS的生物医药公司，我们有极大的热情投身于这一新兴领域，期待通过开发LLPS药物尽快证明这一领域在疾病治疗上的实用性，为这一领域的药物开发迈出历史性的一步。

美国四院院士钱煦教授

March 7, 2021

Introduction

It is so surprising to learn from my own experience. I like to work on research on biotech stocks, and I have a small investment group with 38 people, most of them are JTU alumni. One of them is PH.D., he shared in his post since his PH.D. advisor is the famous professor. 

Stock investment

I just quickly invested on CRTX and BLUE stocks and made $700 profit this year. I am holding 200 shares of GSK, since I like to push myself to learn more about GSK. I need help. I need more time to read and watch videos about vaccine. 

Learn famous professor

Here is the article.

编者按：钱煦教授是华人学术界的一名传奇。年近86岁的他集全美四大研究院（美国科学院，美国工程院，美国医学院，美国文理科学院）院士于一身，在美国历史上凤毛麟角，更是首名获此殊荣的华人。他的学术生涯将生物学、工程学和医学完美融合，对心血管系统进行了详尽的研究。出于他在生理学领域的开创性贡献，钱煦教授在2011年接受了美国前总统奥巴马先生亲自颁发的美国国家科学奖章（National Medal of Science）。这是美国政府向科学家和工程师颁发的最高荣誉。此外，钱煦教授也是中国科学院外籍院士。

在全球学术界，但凡认识钱煦教授的人，都将他誉为“谦冲的医学泰斗，和蔼的学术领袖”。尽管已是80多岁高龄，钱煦教授依然勤奋工作在科研第一线。目前担任加州大学圣地亚哥分校医学工程研究所主任的钱煦教授在过去的十年里发表了150余篇学术论文，从工程学、分子生物学与表观遗传学等多个角度孜孜不倦地探寻人体循环系统的奥秘。

新春伊始，我们拜访了这名举手投足间充满东方哲学与智慧的长者，听他分享了治学与为人之道。

药明康德：钱老，您是美国四院院士，至今已经发表了500多篇论文。我们注意到，您科研生涯早期以生理学和工程学领域为主，后期则更多涉及分子生物学和表观遗传学等新兴的领域，这样的“跨界”研究在学术圈非常罕见，您能与我们的读者分享下背后的故事吗？

钱煦教授：我做了那么多年的研究，研究方法一直在变，现在回顾起来的确是非常有趣。我刚来美国的时候学习的是生理学。当时我对两个方向特别感兴趣，一个是心，一个是脑。我觉得这两个是最重要的，心脏跟脑神经，任何一个坏了，人就完了。但读博士不能两个课题都做。所以我就选了一个交叉的课题，主要研究人“失血”的时候，交感神经对人体的调控。那个时代，一般人是将血液当作一个整体来研究，但我们知道血液是一个悬液，这里面有很多血球在血浆内，所以我就进到血球层面，研究它的性能和对血液流动的影响。这个阶段的研究以生理学和工程学为主。

1953年，Watson和Crick首先发现了DNA双螺旋的结构，彻底改变了整个生物学，甚至是医学。我们知道血球的膜里面有很多分子的构造，所以我就进到了分子生物学，做了这方面的研究。这个过程中，我们意识到，无论是对健康，还是对疾病，基因的表达和调控非常重要。像动脉硬化，为什么会有动脉硬化？这不只是和基因有关，还和基因的表观调控有很大的影响。很多时候，基因的表达调控不受DNA序列的影响，而它与核蛋白之间结合的情形，它所受到的化学物理的影响，会决定它是不是容易转录，能转录到什么程度。正常的时候，它要对环境有合适的反应；不正常的时候，它就导致不好的变化。这就又进到了表观遗传学。我们前不久写了一篇关于表观遗传学的综述，回顾了一下整个领域，最近刚刚发表。我也和两个同事一块，向NIH申请了一个项目，研究表观遗传学对血管内皮细胞的影响。我想这代表了我们现在最新的研究方向。

“跨界“是好几个领域的交叉，很复杂，但实际上一脉相承。我们一直没有忘记做研究的大前提，就是治疗疾病，对人类健康有帮助。但我们的研究方法一直在变，做得越来越细，可是最后又要把这些结果综合到整体。想做好研究，一个是广阔，一个是精深，两个都要。

药明康德：您在跨界研究的过程中，相信一定是困难重重吧。

钱煦教授：跨领域的事比较少有人帮你指明方向，困难肯定是有的。我做博士论文的时候发现失血不但受交感神经或是内分泌的调控，它背后还受血液的流动，血球流变等物理现象的影响，这就要求用数学的方法去研究。在那个年代，几乎没有人用数学研究生理学，所以我就得自己去学习。当时哥伦比亚大学生理系没有这方面的课程，我就到纽约市立大学上夜校，念了很多工程学方面的课。后来我就把数学和工程引进到生理学里，用数学和工程帮助我做血液流变学，研究生物物理方面的现象。这些课程对我帮助很大，也让我不到三年就获得了博士学位。

我开始做生理学学生的时候，DNA双螺旋的结构发表了，给我的震撼很大。当时我就觉得这是将来生理学的尖端、前沿。发展一定是要靠这个新领域，所以我自己要学，要真的能懂分子生物学。在哥伦比亚大学做教授的时候，我特地招了有分子生物学背景的学生来我这里做研究，在实验室里引入分子生物学的研究。实验室每个礼拜聚会讨论的时候，我就拿Bruce Alberts（注：前美国科学院院长，《科学》杂志前主编）他们几个人编的《细胞分子生物学》，每个人轮流来念，大家一起来重新接受教育。现在想起来，这实在是我人生一个非常重要的转折点。

药明康德：您能有这样开创性的洞见，在那个时代非常不容易！更重要的是，您在1980年代将分子生物学的方法推广到了整个生理学领域，现在大家都尊崇您从根本上改变了生理学的研究面貌。

钱煦教授：不敢当。那个时候我正好被选上了美国生理学会（American Physiological Society）的理事会成员，我就想把分子生物学这个新领域引进到其他生理学实验室，拓展生理学领域。1980年代，研究生物化学，细胞生物学的研究人员都在用分子生物学的方法了，但我们学生理的人都还不太知道那个新方向。我就说生理学如果要跟上时代的话，一定要用分子生物学的方法解决生理学问题，用整合性的方法从基因分子到全身来从事研究。要不然，只看器官和细胞，不知道分子层面怎么变化，是不够的。

我在做美国生理学学会理事的时候办了个研讨会。研讨会上，我做了一个四十五分钟的引言，给每位与会者对分子生物学的一个基本了解。因为先前我听分子生物学会，细胞生物学会这方面的讲座，发现他们一下子就讲到很深，我听不懂。所以我觉得先要给每一个人基本的概念。我刚从这条路出来，知道大家懂什么，不懂什么，这样他们就能跟上其他专家后续的讲演，知道怎么用分子生物学来做研究。第二年，我又请了几位心血管分子生物学的专家来，做了一个专门对循环系统的研讨会，这还是生理学领域的第一次。

那时候，一般生理学家对Western Blot，Northern Blot这些简单基本的方法，都没有概念。所以我也请了厂商，来设了几个实验台，让大家亲自动手做实验。我和厂商们说，现在你们主要的客户是做分子生物学的，都没有做生理学的，将来这里的潜力非常好。厂商听我说的有道理，就都来了。后来很多人就学了这个技术，带回了自己的实验室。很多年以后，不少位做得好，已经非常成名的学者和我说，从事这方面工作的原因就是我当初办的研讨会。我听了以后真是感觉到非常欣慰。自己做的事能让别人能够益智，这是最欣慰的事。

药明康德：您做了那么多年的研究，最大的收获是什么？

钱煦教授：我发觉合作很重要。在哥伦比亚大学的时候，我和一工学院的教授合作了很多年。我跟他学工程，他跟我学生物医学，我们两个是搭档。那时候大家不是学生物，就是学工程，生物医学工程很少能一个人做好。我们两个配合在一起，研究就做得很好。我也碰到好几个别的合作者，这都是很幸运。像北京大学、清华大学、上海交大、重庆大学的学者，我也都和他们有合作。

像我刚才说的，我们现在在用系统生物学的方法来做研究，要用到很多计算方法来分析基因集的变化。从分子到基因，各个层面的变化，各种各样的生理现象，要把它综合起来，就要用到大数据分析。像我们的实验室对这方面不是那么专长，所以我就和系里两个同事一起，三个实验室合起来做。我们常常聚在一起来讨论。现在做研究越来越需要综合大家的技术和智慧。一个实验室的能力是有限的，大家配合起来，可以达到很好的境界。

药明康德：天道酬勤。您的一生是不断跨界，不断学习提高，不断追求卓越的一生，您获得的美国国家科学奖章实至名归。您能和我们的读者说说获奖的故事吗？

钱煦教授：2011年9月，我接到了一个由白宫科技主管打来的电话，通知我获奖的消息。当年一共有七名受奖人，只有我一个人和生理学或工程学有关，实在很是荣幸。美国政府对科学一直很重视，在上世纪50年代创立的这个奖项就是为了鼓励科学创新。这个奖项由一个委员会向总统推荐候选人，并最终由当任总统决定获奖人，亲自颁奖。能够获得这个奖项，对任何一名科学家来说都是重大的荣誉。在接受奖章时，我向奥巴马总统感谢他以及美国政府对于科技的大力支持。这段神奇的经验，我永远也不会忘记。

药明康德：再聊聊您个人吧。您在跨界的同时，肯定会遇到很多选择。那么在学术生涯中，您有没有什么遗憾呢？

钱煦教授：我觉得我很幸运，做研究到现在都没有什么遗憾。当然，你总得做选择。人生都是这样，每一桩事都是有很多可能性。我进到医学是很偶然的，我本来是要学数学的，但因为我高二跳了一级考大学，学数学要考的解析几何是高三的课，所以我觉得不可能跳一班进到数学，就选了医学。

如果我在医学院毕业后做了临床医师的话，那和现在也会完全不一样。我相信我会做很好的临床医师，因为两点，一个就是我能够判断，我对事情判断得很快，而且能够决定怎么去处理。做医生就是这样，你要很快做准确的诊断。第二要能选择最好的治疗，要怎么能够把病人治好。再者、我很喜欢和人交往相处，我相信我和病人之间会有很好的关系。所以我觉得我如果做医生也会很满意，病人也会很喜欢我。但如果我做了临床医生，我后来的一生就不会一样了。

我做研究是因为觉得它很有意义。可是研究要很久才能看到对人类有益的结果，有时虽然不很直接，但它对病人也会有帮助。我觉得研究能够让我用想象力，来做创新的事情。做医生不能太创新，因为我们要用已经证明很有效，很可靠的方法来治疗病人。所以，医生不能常去尝试新的方法。此外我对教学生很有兴趣。所以这几个因素加在起来，我就进了基础研究。当时我们班上100个同学，只有我一个人做基础研究，其他99个都做医生。现在想起来也非常有意思。

药明康德：说到钱先生，大家都是特别尊崇，您自己也是特别谦逊。大家都觉得您做学问和做人都非常成功。我们的读者有许多从事科学工作，您最后有什么想和他们分享的吗？

钱煦教授：首先我们要研究重要的问题，要在我们研究领域之内判定什么是开创新领域、新知识的重要关键问题。选定之后，要制定最好的计划，应用最好的方法，努力去做，来找到答案。我们不要怕解决困难的问题。只要这问题是重要，是在我们能力范围之内，我们就应该迎接挑战。这样才能制造机会,，创新成功。我们都有自已不知道的潜力，很多事情初看似乎是做不到的，但努力尽心去做常会超越预料地成功。所以我们一定要把眼光放宽放高。英文有一句话说“Sky is the limit”，就是说我们做事不要设限制，可以做到像天那么高。但实际上，天空并不是一个限制。所以去年我在宾夕法尼亚州立大学工程学院的毕业典礼上对学生们演讲的题目是“Sky is not the limit, the world is yours”，“天空不是极限，世界是你们的”，就是用这个意思来鼓励年轻人。

和这相关的是要克服自己的恐惧。我年轻的时候很怕羞，没有自信。我一直到30岁，讲课没问题，两三个人讲话没问题，但二三十个人的场合我就会紧张，不知道是怕说错还是怎么样。有一次，我参加一位老教授的退休宴会，大约一半人都说话对他表示感谢，但我没说话，晚上回到家里好难过。其实我说得不好也没关系，可是至少说了，至少应该表达敬意。所以我决定以后不管什么情况我一定站起来说。只要情理上我该讲，如果别人都没讲，我也会站起来。这种个人的恐惧是很奇怪的，是一种心理的状态，所以可以用心理的方法来把它克服。我说的怎么不好，也不会比不讲更坏。不讲是最糟糕的，所以就用这样的心态克服了。

此外是要热爱工作，追求卓越。这不是说要比别人好，而是要在自己的能力范围内达到最好。我们要知道自己的能力范围在什么地方，在这个范围内，不达到最好的境界，会觉得不满意。能达到，就会非常高兴。这样付出的许多努力都是值得的。要做到这点，一定要知道自己的能力范围，并且热爱自己的工作。热爱是任何事情的动力。你喜欢的事，是永远不会忘记，不会丢掉的。

最后，也是很重要的一点，做学问时也不要忘记做人。学问是人在做，做出来给别人用的，都是人的关系，所以对每个人都要尊重。也许是家庭耳濡目染，我把其他人都看为跟我至少一样，甚至看得更重，决不把别人看成低一等。不管能力多强多弱，智力多好多不好，都一视同仁，这是一个基本观念。能力不大好的人，只要能在他的范围内努力发挥，我一样尊敬他的发挥。我对学生也是看他们的能力可以做到多少，依此要求他们做多少。对每个人的重视和尊重很重要。这样的尊重要发自内心，不只是流于表面。如果心里有不尊重的意念，不管怎么用心思去掩盖，都会显露出来。从心里尊重他人，就永远不会产生问题。

GTE stock: Feb 2 - March 7 2021 | My investment experience

 March 7, 2021

Introduction

I came cross 47 robinhood restricted stocks on Feb. 1, 2021, so I did some analysis and decided to invest on GTE stock. 

My purchase history

2015-16 Robertson Lecture Series on Global Leadership with George Roberts

 Here is the link. 

Lessons From Four Decades of Investing and Providing Market-oriented Solutions to Social Issues With George Roberts, Co-Founder, Co-Chairman and Co-Chief Executive Officer, Kohlberg Kravis Roberts & Co. (KKR) November 9, 2015

George Roberts: Don't Miss Opportunities

March 7, 2021

Here is the link.

When he first got started, Roberts took the chance on forming KKR because if he didn't he would always look back and say he missed an opportunity. Recorded: March 11, 2008

Henry Kravis, Academy Class of 1987, Full Interview

March 7, 2021

Here is the link. I like to spend one hour to watch the video. 

GTE stock: Oil stock under watch

March 7, 2021

Introduction

It is hard for me to predict if GTE is the stock which will double the value in next three months. 

Here are highlights:

1.  Facts to review: Importantly, even the CEO of the company dove in with a massive buy, purchasing 688,000 shares of GTE. 
2. the company is expecting to pay off its entire RBL facility this year.
3. Balance sheet - 

Gran Tierra Energy Inc (NYSEAMERICAN: GTE) is running for the top in the market this morning. However, without any press releases, many are wondering why. The gains seem to be the result of recent SEC filings showing that management in the company has been piling up on shares. 

Here’s what’s happening:

Skip to What You Want to Read

• Gran Tierra Energy Management Snaps Up Shares
• Why Investors Are Excited
• What Analysts Think About GTE Stock
• Risks to Consider Before Buying GTE Stock
• Final Thoughts

Gran Tierra Energy Management Snaps Up Shares

As mentioned above, Gran Tierra Energy is headed up in the market this morning, following a series of SEC filings showing that management is buying shares. According to the filings, management in the company has purchased over $1.9 million in shares of the company this week at prices around $0.80 per share. 

Importantly, even the CEO of the company dove in with a massive buy, purchasing 688,000 shares of GTE. 

Why Investors Are Excited

There are multiple reasons that investors get excited when management buys shares. First and foremost, when management buys shares of a publicly traded company, as we saw with GTE, it shows investors that management interests are aligning with their own. After all, if the investors experience losses, management that bought into the stock will experience losses as well. 

Moreover, big management buys often signal good news to come. After all, nobody knows what’s going on at a publicly traded company quite like those that manage it. With such strong buys from GTE insiders, the filings are a clear sign that something big may be on the horizon. 

First and foremost, the company is expecting to pay off its entire RBL facility this year. Paying off the facility will provide further strength to the company’s balance sheet, improving the overall picture and likely driving investor interest. 

Moreover, production is climbing, and expected to continue on the same trajectory. As a result, investors are excited about coming announcements surrounding the production growth the company is experiencing. 

Not to mention, GTE operates in the oil and gas industry, and big banks have suggested that oil’s super cycle has begun, which could send oil as high as $80 per barrel. 

This is the result of increasing demand, which is likely to continue. After all, COVID-19 lockdowns are over, vaccines are getting into arms, and consumers are traveling again. All of this bodes well for the oil industry, and for GTE stock. 

What Analysts Think About GTE Stock

At the moment, analysts aren’t the biggest fans of Gran Tierra Energy. In fact, according to TipRanks, there are four analysts currently covering the stock, two of which rate it a Hold and two of which rate it a Sell. 

Price targets range from $0.39 to $0.94 per share, with a median price target of $0.76 per share. Nonetheless, it’s important to keep in mind that the vast majority of this analyst coverage is outdated. In fact, these targets were provided before demand for oil started to climb and before several key announcements were made by the company. As a result, I’m expecting for analyst opinions to shift to the positive direction relatively soon. 

Risks to Consider Before Buying GTE Stock

Before diving into GTE stock, it’s important that you consider the risks. After all, there’s no such thing as a risk-free investment. When it comes to Gran Tierra Energy, the most significant risks include:

• Pennies. GTE is a penny stock. This means that the company is known for experiencing hefty volatility, making entrance and exit decisions difficult. 
• Profitability. GTE is not a profitable company as of yet. So, the money the company has in the bank needs to last it through to profitability. If those funds don’t stretch far enough, the company may look to public markets as a way to raise funds, resulting in the dilution of existing shareholder value.

• Energy Industry Changes. More and more, we’re seeing a push away from oil and natural gas and into clean energy. While this transformation will take some time, electric vehicles now account for about 7% of new car sales. Not to mention, solar and wind power are becoming increasingly popular. As this trend continues, demand for oil may decline, resulting in losses for GTE. 

Final Thoughts

All-told Gran Tierra Energy may come with risk, but represents an interesting investing opportunity. With management snapping up shares like they’re going out of style, there could be a few massive catalysts on the horizon. As such, GTE stock is one to watch closely. 

KKR stock: Kohlberg Kravis Roberts

 KKR & Co. Inc. (formerly known as Kohlberg Kravis Roberts & Co. and KKR & Co. L.P.) is an American global investment company that manages multiple alternative asset classes, including private equity, energy, infrastructure, real estate, credit, and, through its strategic partners, hedge funds. The firm has completed more than 280 private equity investments in portfolio companies with approximately $545 billion of total enterprise value as of June 30, 2017.^[6] As of September 30, 2017, Assets Under Management ("AUM") and Fee Paying Assets Under Management ("FPAUM") were $153 billion and $114 billion, respectively.^[7]

The firm was founded in 1976 by Jerome Kohlberg Jr., and cousins Henry Kravis and George R. Roberts, all of whom had previously worked together at Bear Stearns, where they completed some of the earliest leveraged buyout transactions. Since its founding, KKR has completed a number of transactions, including the 1989 leveraged buyout of RJR Nabisco, which was the largest buyout in history to that point, as well as the 2007 buyout of TXU, which is currently the largest buyout completed to date.^[8][9]

KKR has offices in 21 cities in 16 countries across five continents.^[1] The firm is currently headquartered in the Solow Building (9 West 57th Street, New York, NY), but in October 2015, the firm announced its intention to occupy a newly constructed 30 Hudson Yards.^[10]

In October 2009, KKR listed shares in the company through KKR & Co., an affiliate that holds 30% of the firm's ownership equity, with the remainder held by the firm's partners. In March 2010, KKR filed to list its shares on the New York Stock Exchange (NYSE),^[11] with trading commencing four months later, on July 15, 2010.

Henry Kravis: How the Corporate Titan Rocked Wall Street

March 7, 2021

Here is the link. 

Nov. 12 (Bloomberg) -- His name is synonymous with 'Corporate Titan.' As co-founder of KKR, Henry Kravis re-wrote the rules of leveraged buyouts; he and his cousin George Roberts now rule over an empire that dwarfs some of the world's mightiest public corporations. "Bloomberg Game Changers" follows Kravis' rise from his early days in 'bootstrap' acquisitions, through his role in the 1988 landmark LBO of RJR-Nabisco, to KKR's IPO on the New York Stock Exchange. (Source: Bloomberg) -- Subscribe to Bloomberg on YouTube: http://www.youtube.com/Bloomberg​ Bloomberg Television offers extensive coverage and analysis of international business news and stories of global importance. It is available in more than 310 million households worldwide and reaches the most affluent and influential viewers in terms of household income, asset value and education levels. With production hubs in London, New York and Hong Kong, the network provides 24-hour continuous coverage of the people, companies and ideas that move the markets.

George Roberts, Co-Chairman and Co-CEO of KKR

March 7, 2021

Here is the link. 

In this episode of Talks at GS, KKR Co-Chairman and Co-CEO George Roberts discusses founding and growing KKR into a leading global investment firm, the investing principles that have guided his career and investing in a landscape fundamentally altered by the pandemic. Learn More https://www.goldmansachs.com/insights...

14:00 - 17:00 

Give out thoughts about advice for investing. 

1. Enough magination - ?
2. Relate to people, for more important compared to ......
3. Young people - develop sense, where is opportunity? 
4. 
   

Asset management: Top 40 to top 20 firms | Last 52 weeks return

 

Talks at GS – Henry Kravis: 40 Years of Innovation in Finance

March 7, 2021

Here is the link. 

Henry Kravis was a trailblazer in the financial services industry when he co-founded Kohlberg Kravis Roberts (KKR) in 1976, building what is today one of the most successful global investment firms in the world. In this discussion, he opens up about the founding of KKR, his unique approach to creating value in investments, and the importance of creating a forward-looking corporate culture to stay relevant in an increasingly dynamic industry.

12:40/ 14:24

Three advices:

1. Be curious - investor - good investor should be curious, learn a lot;
2. Education
3. Take a part of day, give back to society

David Rubenstein: wiki

March 6, 2021

Here is the link. 

David Mark Rubenstein (born August 11, 1949) is an American billionaire businessman and philanthropist. A former financial analyst and lawyer, he is a co-founder and co-executive chairman of American private equity firm The Carlyle Group,^[3][4] a global private equity investment company based in Washington, D.C. He is chairman of the Kennedy Center for the Performing Arts, chairman of the Smithsonian Institution, chairman of the Council on Foreign Relations, and president of The Economic Club of Washington, D.C. According to Forbes, Rubenstein has a net worth of $3.2 billion.^[2]