Biotech stock: How to learn basics?

 March 8, 2021

Introduction

It is my learning style to document what I do. I like to invest on biotech stocks, and see if I can learn some basics of health and medicine. I also invest on those plunged stocks and keep learning. But it is better for me to read more in Chinese. 

One article a time

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一个曾经被忽视的生物学现象——生物分子凝聚体(biomolecular condensates)，当下正引起药物开发领域的强烈关注。2020年末至2021年初，多家致力于生物分子凝聚体药物开发的初创公司闪亮登场，而且包括辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、礼来（Eli Lilly and Company）、艾伯维（AbbVie）等在内的一些全球性药企也通过投资和合作参与其中。

日前，国际权威期刊《自然》子刊Nature Biotechnology在线发表文章对这些从事生物分子凝聚体药物开发的初创生物技术公司做了介绍，其中也提到了一家来自中国的生物医药新锐——奕拓医药。那么，生物分子凝聚体到底为何物？这一领域为何受到空前的关注？针对生物分子凝聚体的药物研发有哪些机遇和挑战？本文将介绍这一领域的药物开发现状，并特别邀请该领域资深科学家——奕拓医药联合创始人兼首席执行官、2020年药明康德生命化学研究奖获得者朱继东博士做独家点评。

多家初创公司闪亮登场

2020年11月，Nereid Therapeutics宣布正式启航并完成5000万美元的A轮融资。该公司由Apple Tree Partners孵化，致力于生物分子凝聚体的创新药物开发，其创始人是生物分子凝聚体领域知名科学家普林斯顿大学的Cliff Brangwynne教授。同月，Transition Bio也进入人们的视野，同样聚焦生物分子凝聚体研究。

2020年12月，另一家致力于生物分子凝聚体的公司Faze Medicines宣布完成A轮8100万美元融资，由知名风投机构Third Rock Ventures和诺华风险投资基金（Novartis Venture Fund）共同领投，礼来、艾伯维风险投资（AbbVie Ventures）等多家机构也参与其中。

2021年1月，成立于2018年的Dewpoint Therapeutics宣布与辉瑞达成一项总额有望高达2.39亿美元的研究合作，基于其生物分子凝聚体技术平台开发针对强直性肌营养不良症1型（DM1）的潜在疗法。此前该公司基于其专有平台先后与拜耳（Bayer）签署了高达1亿美元的协议，开发心血管疾病相关治疗药物；与默沙东（MSD）签署了高达3.05亿美元的协议，开发HIV新疗法。该公司曾入选2019“生物技术猛公司”榜单，并于2020年获得7700万美元的B轮融资。

在这样一个新技术、新发现蓬勃喷涌的时代，生物分子凝聚体这一概念以及它在药物开发领域的应用潜力显然受到了空前的关注。Nature Biotechnology文章指出，这一领域的支持者们认为，生物分子凝聚体领域有望改写药物开发的规则。

朱继东博士点评1：如何看待当前生物分子凝聚体药物开发领域的发展和关注度？

生物分子的“相”分离现象改变了人们对生物大分子功能调节机制的认知，这是从一个新的视角来理解生命过程中生物大分子行使功能的时空动态调节。越来越多的研究发现，生物分子凝聚体不仅在各种正常生理过程中扮演重要作用，其异常变化也与人类疾病密切相关。这种异常变化可能根源于基因水平、转录水平、或蛋白水平的变化，影响蛋白凝聚体的正常组装和功能，进而引发相关疾病的发生和发展。这为药物开发提供了新的方向。

最近兴起的几家生物医药公司都是围绕如何纠正这种生物分子凝聚体的异常改变进行药物开发。这一领域的快速发展是基于宏观（临床水平）和微观（分子水平）的交叠印证和理解。一方面，在神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化（ALS），存在关键病理蛋白的异常相分离。研究这些蛋白如何发生异常相分离，有望为神经退行性疾病提供新的治疗策略和手段。另一方面，许多传统认为的“不可靶向”的蛋白通过液-液相分离行使功能，它们在人类疾病中发挥着重要作用，例如与肿瘤密切相关的转录因子MYC和YAP等。因此，对这些靶点的凝聚体及功能的认知，将为开发药物调控这些“不可靶向”的靶点开启新的方向。

刚刚起步的“神秘”领域

生物分子凝聚体，在药物开发领域，还是一个略显神秘的新领域。那么，它究竟是什么？

在细胞中，除了大家熟知的线粒体、内质网等具有细胞膜的细胞器以外，还存在着多种没有细胞膜的细胞器，这些无膜细胞器通过液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）形成，它们在细胞内广泛存在，可以将蛋白质、RNA和其他大分子聚集在一起，并隔离无关的分子，加速化学反应的发生。这些无膜的细胞器也被称为生物分子凝聚体。

随着研究的深入，科学家们发现，生物分子凝聚体在许多生理过程中扮演着重要角色，驱动多种重要的生物学功能。它们一旦发生异常，将会导致多种疾病的出现。而LLPS是近年来生命科学领域突破性的发展方向。研究表明，LLPS与人类多种重大疾病的病理过程密切相关，包括肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性疾病等。

从近期全球性大药企和一些初创公司的进展来看，生物分子凝聚体已被更多人所认可，有望成为未来开发更好药物的基础。实际上，科学界很早就知道生物分子凝聚体，但之前并未进行充分研究，由于它们是无膜细胞器，难以用传统的药物发现方法。

Nature Biotechnology文章指出，对于药物开发而言，想要成功控制这些瞬态结构，或改变凝聚体组成来获得治疗效果并不容易，研究者们还需要更详细地了解这些凝聚体的形成方式。这可能是成药的一大挑战。正如多位行业专家所言，这一领域还刚刚起步，还有诸多科学问题需要解决。

朱继东博士点评2：生物分子凝聚体的药物开发与传统药物开发的差别是什么？如何理解成药挑战？

生物分子凝聚体的药物开发还处在早期阶段，目前全球少数几家聚焦这一领域的公司都还处在“摸着石头过河”的阶段，在这个探索过程中既有机遇，也存在巨大挑战。生物分子凝聚体领域的药物开发不同于传统药物开发方式：

第一，药物改变蛋白的组织形态而不是单一蛋白的功能，这一差别意味着，我们不能用简单的酶学或传统的体外生化体系来评价化合物活性，而可能更多依赖生物物理体系或细胞水平的模型。

第二，由于许多生物分子凝聚体的形成是由蛋白的无序结构域介导(intrinsically disordered regions, IDRs)，这类蛋白结构域难以获得蛋白晶体结构，因此难以和传统药物开发一样获得蛋白与化合物的共晶结构，无从获取化合物结合蛋白的精确分子作用信息。这对化合物的结构优化、研究构效关系都提出了很大挑战。因此，这类药物的开发需综合化学生物学、生物物理、计算机辅助药物设计等手段。

第三，和传统药物开发相比，生物分子凝聚体药物针对的是分子间的弱相互作用，这对于药物设计既有利也有弊：利在于化合物与靶点蛋白的亲和力也许不需要很强就能破坏蛋白凝聚体的状态，不用像激酶抑制剂那样，需要达到一定阈值才能竞争体内ATP，抑制细胞活性。因此，对于生物分子凝聚体药物的活性要求也许并不用很高。但弊在于，针对弱相互作用抑制剂的选择性和特异性会是很大的挑战，对于这类化合物的脱靶可能性，需要非常缜密和系统的研究。

总体来说，任何一个新兴领域的药物开发，都会面临很多预期的和未知的挑战，但我相信，随着基础研究的深入和药物开发经验积累，生物分子凝聚体药物开发会迎来“拨云见日”的时刻。

多样化的研发方向

Nature Biotechnology文章总结指出，目前从事生物分子凝聚体药物开发的初创企业主要在两种方向上探索。

一种方法是以物理学为中心，应用液滴微流体学、统计热力学和软凝聚态物理学等概念，确定物质状态的变化如何推动液状集合体的形成。例如Nereid公司借助专有的显微镜和计算机视觉技术术，来追踪细胞内生物分子凝聚体的形成和动态。据悉，该公司的技术平台能够在活体哺乳动物细胞中实现对“相”分离的精确测量和控制，并基于此发现能够用于神经退行性疾病，纤维化疾病和癌症领域新疗法开发的新靶点。类似的，Transition Bio公司正在通过微流控技术生成大型数据集，利用人工智能算法进行分析，以探究分子如何在细胞内进行“相“空间移动。

另一种方法则立足于生命科学，例如Dewpoint公司和Faze公司的研究策略，均与他们在细胞生物学、生物化学或神经遗传学等领域的专长有关。Dewpoint公司通过其专有平台使用高通量方法，筛选出可调节特定疾病中生物分子凝聚体的化合物。调节方法包括溶解或形成凝聚体、调节凝聚体的组成、使凝聚体更稳定以及选择性地将药物递送到凝聚体中。

Faze公司则通过在分子水平剖析与疾病相关的凝聚体，并深入研究各成分间的相互关系及调控作用。目前该公司两个重点研究领域为ALS和DM1。据悉，在ALS患者中，存在被称为应激颗粒（stress granule）的生物分子凝聚体，其中的蛋白发生突变时会使蛋白变得“粘稠”，应激颗粒难以分解，为蛋白的聚集营造更有利的环境。这会促进TDP-43纤维聚集体的形成，这是ALS发病的标志。Faze公司正在通过靶向关键蛋白恢复应激颗粒的正常功能来治疗疾病。

在中国，奕拓医药自成立以来，已自主开发了动态液-液相分离技术平台，针对传统认为“不可靶向”靶点，致力于在肿瘤领域开发转录因子和磷酸酶的LLPS小分子药物。

公司联合创始人朱继东博士及团队在蛋白液-液相分离领域已深耕多年。他们发现了非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病（如努南综合症和豹皮综合症）中的基因突变能够导致SHP2蛋白的异常液-液相分离，并提出通过小分子药物靶向蛋白液-液相分离来调节蛋白功能的药物研发新策略。该研究成果于2020年10月发表于《细胞》杂志，后被Cancer Discovery专刊报道。奕拓医药还邀请了液-液相分离领域的资深专家——清华大学生命科学学院李丕龙研究员作为公司的科学顾问。李丕龙研究员曾师从德克萨斯大学西南医学中心Mike Rosen教授（Faze公司联合创始人之一），并在液-液相分离领域发表了多个重要研究成果，其中包括2012年在《自然》杂志发表了体外系统研究相变领域的重要文章。

为何要开拓这一充满挑战的领域呢？朱继东博士表示：一方面，从疾病领域来说，LLPS领域早期基础研究中更多关注神经退行性疾病，但近期越来越多研究已证明，LLPS在肿瘤细胞的异常增殖和免疫逃逸中发挥重要的作用。另一方面，转录因子是传统认为的“不可靶向”药物靶点，尽管许多转录因子是被验证的抗肿瘤靶点，但局限于现有技术手段难以开发这些靶点的小分子抑制剂。而LLPS为这些靶点的小分子抑制剂开发开辟了新的方向。

此外，肿瘤治疗领域存在巨大未满足的临床需求，转录因子LLPS抑制剂在克服肿瘤耐药、联合用药、肿瘤免疫等领域有着广阔前景。而且肿瘤的转化医学相对成熟，对于LLPS这一新兴药物开发领域而言，更容易实现从实验室到临床的概念验证。

“我们已经开展了在转录因子LLPS在肿瘤发展的机制研究，并取得多个早期研究成果，这是支持和推动公司开发LLPS药物的能力和经验基础。尽管相关研究尚处于早期阶段，但我们希望通过加强自身科研实力和推动基础科研转化，以开发全球“first-in-class”的抗肿瘤LLPS小分子药物。目前我们数个项目已进入先导化合物优化阶段。”朱继东博士说。

Nature Biotechnology文章指出，除了以上提到的公司，目前还有其它一些公司或研究机构也在致力于生物分子凝聚体的相关研究，探索这一领域的更多可能性。无论从哪一方向探索，生物分子凝聚体领域蕴藏的巨大药物发现机会已获得越来越多人的认可。早前Cliff Brangwynne教授曾表示：“生物分子凝聚体作为一个全新领域，在学术方面已有几百个不同的实验室正从事相关研究，每个月有上百篇相关论文发表，呈现出非常丰富的多样性。相信在商业角度，生物分子凝聚体相关企业也将会呈现出同样的多样性。”

朱继东博士点评3：全球生物分子凝聚体药物开发的趋势和未来展望？

新药开发的原动力是生命领域基础研究的突破，这一点在精准靶向治疗、免疫治疗及基因治疗药物研发领域都已得到验证。同样的，LLPS领域的药物开发也将依赖于对生物分子凝聚体的内在分子机制、外在动态调节以及疾病中异常变化等基础研究密切相关。相信随着科学界对LLPS领域更深入的理解，针对LLPS的药物研发会进入更为实质性的阶段，从平台技术升华出具有临床价值的药物开发项目。

展望未来，我相信LLPS领域的药物开发具有广阔的发展空间，预期未来将会应用于众多人类重大疾病。目前全球聚焦这一新兴领域的生物医药公司还屈指可数，且几家公司聚焦的疾病领域和靶点各有不同，多家全球性大药企也开始通过合作进行布局。奕拓作为一家聚焦LLPS的生物医药公司，我们有极大的热情投身于这一新兴领域，期待通过开发LLPS药物尽快证明这一领域在疾病治疗上的实用性，为这一领域的药物开发迈出历史性的一步。